Избранное
ЭБ Нефть
и Газ
Главная
Оглавление
Поиск +
Еще книги ...
Энциклопедия
Помощь
Для просмотра
необходимо:


Книга: Главная » Преображенский Н.А. Химия органических лекарственных веществ
 
djvu / html
 

550 XI. Антибиотика
, Правовращающий изомер может быть рацемизирован, а образующийся рацемат вновь расщеплен на антиподы. Исходя из левовращаю-щей формы основания II, взаимодействием с эфиром дихлоруксусной кислоты получают левомицетин (I). Аналогичным образом, исходя из рацемической формы основания II, получают рацемическую форму лево-мицетина - так называемый синтомицин.
Путь Б. Создание замещенной фенилпропильной цепи в этом случае достигается конденсацией бензальдегида (XIX) с -нитроэтано-лом (XX).
Получаемый 1-фенил-2-амино-1,3-пропандиол (XXI), после защиты ацилированием окси- и аминогрупп (XXI-XXII), нитруется в пара-положение (XXII->V). Нитропроизводное V омыляют и получают смесь изомеров основания левомицетина II, которую разделяют фракционной кристаллизацией.
Своеобразной комбинацией методов А и Б является использование вместо п-нитроацетофенона (XI) непосредственно ацетофенона. В этом случае по методу А получают из ацетофенона 1-фенил-2-амино-1,3-про-пандиол (XXI), дальнейший переход от которого к основанию левомицетина ведут по методу Б (XXI->V- -Н).
Недостатком рассмотренных путей синтеза, помимо их многостадий-ности, являются большие потери при разделении трео-эритро-изомеров; нужный трео-изомер (XVII) получается только с 40-50%-ным выходом. Нельзя признать также достаточно экономичным метод получения я-нитроацетофенона (XI) с применением магнийэтоксималонового эфира (X). Несомненно, что эта часть синтеза в ближайшее время будет изменена.
По схеме 91 получены все четыре теоретически возможных изомера хлоромицетина, существование которых вытекает из наличия в молекуле двух центров асимметрии. Левовращающий трео-изомер идентичен природному антибиотику. Микробиологический метод определения антибактериальной активности (по угнетению роста S. paradysenterlae294 295) показал, что весь ряд соединений эритро-конфигурации практически лишен активности, среди же трео-изомеров правовращающий обладает 0,5%, а рацемат - 50% активности левовращающего изомера (левомицетина). Вместе с тем, имеются указания, что рацемическая форма синтетического хлоромицетина - синтомицин - по терапевтическому эффекту в ряде случаев не уступает (-) -изомеру296. Синтомицин применяется, наряду с левомицетином, при лечении тифозных заболеваний, бациллярной дизентерии, коклюша, трахомы и т. д.
Строение и активность. Действие левомицетина тесно связано с его структурой, так как изменения ее приводят к веществам с полной потерей или значительным снижением антибактериальной активности.
Так, восстановление нитрогруппы 2 или ее перемещение из пара-положения в мета- или орто-положения (XXIII-XXIV) зп лишает соединение активности. Такой же результат наблюдается при отщеплении остатка дихлоруксусной кислоты - свободное основание левомицетина (II) обладает всего 2% активности антибиотика; замена остатка дихлоруксусной кислоты на остаток уксусной кислоты дает соединение (N-ацетильное производное основания хлоромицетина) [(XVII), схема 91] с 14% активности левомицетина 2 . Наконец, перемещение га-нитрофенильного остатка из первого во второе положение 2-амино-1,3-пропандиольной цепочки также приводит к неактивному структурному изомеру левомицетина - XXV312.
а-Дихлорацетиламино-Р-окси-п-нитропропиофенон (XXVI) - кетон, образующийся при окислении вторичной спиртовой группы в структуре лево-

 

1 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 190 200 210 220 230 240 250 260 270 280 290 300 310 320 330 340 350 360 370 380 390 400 410 420 430 440 450 460 470 480 490 500 510 520 530 540 550 551 552 553 554 555 556 557 558 559 560 570 580 590


Лабораторные методы и промышленная органическая химия